制劑無菌車間工藝工序

制劑無菌車間片劑的壓片工序如下：

①松片

a.現(xiàn)象：片劑壓成后，硬度不夠，表面有麻孔，用手指輕輕加壓即碎裂。

b.原因分析及解決方法：(i)原輔料粉碎細(xì)度不夠、纖維性或富有彈性物料或油類成分含量較多而混合不均勻。可將物料粉碎過100 目篩、選用黏性較強(qiáng)的黏合劑、適當(dāng)增加壓片機(jī)的壓力、增加油類物吸收劑充分混勻等方法加以克服。(ii) 黏合劑或潤濕劑用量不足或選擇不當(dāng)，使顆粒質(zhì)地疏松或顆粒粗細(xì)分布不勻，粗粒與細(xì)粒分層。可選用適當(dāng)黏合劑或增加用量、改進(jìn)制粒工藝、延長軟材攪拌時(shí)間、混均顆粒等方法加以克服。(iii) 顆粒含水量太少，過分干燥的顆粒具有較大的彈性、含有結(jié)晶水的物料在顆粒干燥過程中失去較多的結(jié)晶水，使顆粒松脆，容易出現(xiàn)松裂片。故在制粒時(shí)，按不同品種應(yīng)控制顆粒的含水量,如制成的顆粒太干時(shí)，可噴入適量稀乙醇(50%~60%)，混勻后壓片。(iv) 顆粒的流動性差，填入模孔的顆粒不均勻。(v)有較大塊或顆粒、碎片堵塞刮粉器及下料口，影響填充量。(vi) 壓片機(jī)械的壓力過小，多沖壓片機(jī)沖頭長短不齊，車速過快或加料斗中顆粒時(shí)多時(shí)少，可調(diào)節(jié)壓力、檢查沖模是否配套完整、調(diào)整車速、勤加顆粒使料斗內(nèi)保持一定的存量等方法克服。(vii)片劑露置過久，吸濕膨脹而松片，應(yīng)在干燥、密閉條件下貯藏。

②裂片

a.現(xiàn)象：裂片也稱為分層，較明顯的分層在壓片機(jī)出料部位就能看出有不完整的薄片。

b.原因及解決方法：裂片主要由于顆粒的可壓性差導(dǎo)致。

(i) 處方原因：處方本身可壓性差，這往往出現(xiàn)于大規(guī)格的片劑中，處方中原料占比大但可壓性極差，在處方開發(fā)時(shí)需要盡量增加可壓性輔料的用量。物料本身彈性較強(qiáng)、纖維性物料或因含油類成分較多，可加入糖粉以減少纖維彈性，加強(qiáng)黏合作用或增加油類物料的吸收劑，充分混勻后壓片。黏合劑或潤濕劑不當(dāng)或用量不夠，顆粒在壓片時(shí)黏著力差。顆粒太干、含結(jié)晶水物料失水過多造成裂片，解決方法與松片相同，有些結(jié)晶型物料，未經(jīng)過充分的粉碎，可將此類物料充分粉碎后制粒。

(ii)顆粒問題：濕法制粒的品種一般都是在原輔料粉末狀態(tài)下可壓性太差，需要將物料制成顆粒從而提高其可壓性。若制濕顆粒的環(huán)節(jié)出現(xiàn)顆粒過少、過松會使終干顆粒整粒后細(xì)粉增多。這就需要制粒過程中盡量成粒，且在后續(xù)的操作過程中盡量不破壞顆粒；可以嘗試將制粒時(shí)間延長、軟材制粒與干顆粒整粒篩網(wǎng)目數(shù)盡量相同避免損壞顆粒、提高干顆粒水分。

(iii)壓片機(jī)主、預(yù)壓的調(diào)整：使用單沖壓片機(jī)手動壓片不容易出現(xiàn)裂片，原因是片子在外力下緩慢形成，而機(jī)械化后其速度達(dá)數(shù)十萬片每小時(shí)，素片在很短時(shí)間內(nèi)成型，物料瞬間承受的壓力增大，自身反作用力也會增大，當(dāng)大于結(jié)合力時(shí)就會形成裂片。現(xiàn)有的壓片機(jī)通過預(yù)壓輪先將片子壓到一定程度，再通過主壓輪進(jìn)行終壓片，因此可以在一定程度上通過調(diào)整預(yù)壓強(qiáng)度來改善裂片。

(iv)壓片機(jī)壓力過大，反彈力大而裂片；車速過快或沖模不符合要求，沖頭有長短，中部磨損，其中部大于上下部或沖頭向內(nèi)卷邊，均可使片劑頂出時(shí)造成裂片。可調(diào)節(jié)壓力與車速，改進(jìn)沖模配套，及時(shí)檢查調(diào)換。

(v)壓片室室溫低、濕度低，易造成裂片，特別是黏性差的物料容易產(chǎn)生，調(diào)節(jié)空調(diào)系統(tǒng)可以解決。

(vi)空氣排空的影響：壓片機(jī)將一定體積的顆粒壓成片時(shí)，會伴隨空氣排出的過程，如粉末中部分空氣不能及時(shí)逸出而被壓在片劑內(nèi)，當(dāng)解除壓力后，片劑內(nèi)部空氣膨脹造成裂片。另外，細(xì)粉過多、潤滑劑過量均可以引起裂片。

(vii)降低壓片機(jī)轉(zhuǎn)速、篩去部分細(xì)粉與適當(dāng)減少潤滑劑用量等都有利于改善裂片情況。

③粘沖與吊沖

a.現(xiàn)象：粘沖是指壓片時(shí)片劑表面細(xì)粉被沖頭和沖模黏附，致使片面不光、不平有凹痕，刻字沖頭更容易發(fā)生粘沖現(xiàn)象。吊沖是指沖桿在轉(zhuǎn)臺的沖桿孔內(nèi)不能跟隨轉(zhuǎn)臺的旋轉(zhuǎn)在軌道(凸輪曲線)上做自由的上下運(yùn)動，一且發(fā)生吊沖之后，產(chǎn)生的后果是嚴(yán)重的。

b.原因及解決方法

(i)顆粒含水量過多、含有引濕性物料、操作室溫度與濕度過高等情形易產(chǎn)生粘沖。由于含水量高而產(chǎn)生粘沖，在生產(chǎn)中的現(xiàn)象是沖的表面由光滑開始慢慢變成霧蒙蒙，一些刻痕或字體周圍粉末聚集，導(dǎo)致素片表面缺損或呈現(xiàn)褶皺。粘附上的物料用工具較難清除，需用純化水或75%酒精才能使沖表面重新光滑，這種粘沖現(xiàn)象主要的原因是物料水分過高或潤滑劑量不夠，這種粘沖表現(xiàn)在物料主動粘附于沖上。解決方案是研發(fā)時(shí)盡量提高潤滑劑比例，生產(chǎn)時(shí)注意操作室的溫濕度，盡量將水分控制在下限取間，壓片時(shí)供料裝置速度減慢，減少顆粒損傷。

(ii)潤滑劑用量過少或混合不勻、細(xì)粉過多，主要原因是細(xì)粉多，可壓性降低導(dǎo)致粉末之間黏性偏低，被動粘附在沖頭表面。在生產(chǎn)中的現(xiàn)象是細(xì)粉直接在刻痕或刻字周圍聚集，若沖表面不帶刻痕或刻字則會直接避免，粘附上去的沖不規(guī)律，粘附物容易去除，去除后片面光滑。解決方案是需提高顆粒硬度，干燥水分不能過低，以免整粒時(shí)產(chǎn)生更多的細(xì)粉；壓片機(jī)降低速度也會有些改善，使得物料充分受力接觸后不易被沖頭的作用力帶走；或適當(dāng)增加潤滑劑用量并充分混合，可解決粘沖問題。

(iii)沖頭表面不干凈，有防銹油或潤滑油、新沖模表面粗糙或刻字太深有棱角。可將沖頭擦凈、調(diào)換不合規(guī)格的沖模或用微量液狀石蠟擦在刻字沖頭表面使字面潤滑。此外，如為機(jī)械發(fā)熱而造成粘沖時(shí)應(yīng)檢查原因，檢修設(shè)備。中凈環(huán)球凈化可提供無菌車間、GMP車間的咨詢、規(guī)劃、設(shè)計(jì)、施工、安裝改造等配套服務(wù)。

(iv)沖頭與沖模配合過緊造成吊沖，應(yīng)加強(qiáng)沖模配套檢查，注意壓片機(jī)的清潔保養(yǎng)，特別是沖桿孔及沖模的清潔，注意壓片機(jī)軌道與沖模之間的潤滑；經(jīng)常檢查轉(zhuǎn)臺沖模孔是否處于超差狀態(tài)，檢查沖模及軌道是否已經(jīng)磨損，軌道是否松動；物料(顆粒)細(xì)粉不宜過多、不宜過黏、不宜過濕(16~60目細(xì)粉含量<10%)；控制適宜的環(huán)境溫度與濕度，壓片機(jī)較佳的工作溫度為23~25℃， 相對濕度為55%。

(v)壓片機(jī)的壓力不足，造成粘沖。調(diào)壓器未鎖緊或換批后未調(diào)整壓力。

(vi)刻字設(shè)計(jì)不合理，相應(yīng)更換沖頭或更改字符設(shè)計(jì)。沖頭刻字太深，筆畫有棱角、未成圓鈍形，沖頭凹度太深，在頂部容易粘沖。

④片重差異超限

a.現(xiàn)象：片重差異超限指片重差異超過規(guī)定的限度。

b. 原因及解決方法

(i)顆粒粗細(xì)分布不勻，壓片時(shí)顆粒流速不同，致使填入模孔內(nèi)的顆粒粗細(xì)不均勻，如粗顆粒量多則片輕，細(xì)顆粒多則片重。應(yīng)將顆粒混勻或篩去過多細(xì)粉，如不能解決時(shí)，則應(yīng)重新制粒。

(ii)如有細(xì)粉粘附?jīng)_頭而造成吊沖時(shí)可使片重差異幅度較大，此時(shí)下沖轉(zhuǎn)動不靈活，應(yīng)及時(shí)檢查，拆下沖模，擦凈下沖與模孔即可解決。

(iii)顆粒流動性不好，流入模孔的顆粒量時(shí)多時(shí)少，引起片重差異過大而超限，應(yīng)重新制粒或加入適宜的助流劑如微粉硅膠等，改善顆粒流動性。

(iv)加料斗被堵塞，此種現(xiàn)象常發(fā)生于黏性或引濕性較強(qiáng)的物料。應(yīng)疏通加料斗、保持壓片環(huán)境干燥，并適當(dāng)加入助流劑解決。

(v)沖頭與模孔吻合性不好，例如下沖外周與模孔壁之間漏下較多粉末，致使下沖發(fā)生“澀沖”現(xiàn)象，造成物料填充不足，對此應(yīng)更換沖頭、模圈。

(vi)車速過快，填充量不足。

(vii)下沖長短不一或者飼粉器未安裝到位，造成填料多少不一。

⑤崩解遲緩

a.現(xiàn)象：一般的口服片劑都應(yīng)在胃腸道內(nèi)迅速崩解，若片劑超過了規(guī)定的崩解時(shí)限， 即稱為崩解超限或崩解遲緩。水分的透入是片劑崩解的首要條件，而水分透入的快慢與片劑內(nèi)部的孔隙狀態(tài)和物料的潤濕性有關(guān)。

b.原因及解決方法

(i)原輔料的可壓性：可壓性強(qiáng)的原輔料被壓縮時(shí)易發(fā)生塑性變形，造成片劑的崩解較慢，應(yīng)該選擇合適的原輔料。

(ii)顆粒的硬度：顆粒的硬度較小時(shí)，易因受壓而破碎，造成崩解時(shí)間延長；顆粒干燥溫度過高或干燥時(shí)間過長影響顆粒過干，過硬，造成水分透入得比較慢，影響崩解。

(iii)壓片力：在一般情況下， 壓力越大，片劑崩解越慢。因此，壓片時(shí)壓力應(yīng)適中，否則片劑過硬，難以崩解，但是也有些片劑的崩解時(shí)間隨壓力增大而縮短。

(iv)黏合劑：黏合劑黏性太強(qiáng)或用量太多；潤滑劑疏水性太強(qiáng)與用量太多。黏合劑用量過多，攪拌時(shí)間太長，黏合力越大，片劑崩解時(shí)間越長。在生產(chǎn)中應(yīng)選用適當(dāng)?shù)酿ず蟿┮约斑m當(dāng)?shù)挠昧浚⒁饪刂茢嚢钑r(shí)長。

(v)崩解劑：崩解劑選擇不當(dāng)，內(nèi)崩解劑用量太少或不足。

(vi)片劑貯存條件的影響：片劑經(jīng)過貯存后，崩解時(shí)間往往延長，這主要和環(huán)境的溫度與濕度有關(guān)，亦即片劑緩緩地吸濕，使崩解劑無法發(fā)揮其崩解作用，片劑的崩解因此而變得比較遲緩。貯存溫度較高或引濕后，含膠、糖或浸膏的片子崩解時(shí)間可能會延長。

⑥壓片操作注意事項(xiàng)：壓片機(jī)運(yùn)行過程中應(yīng)經(jīng)常注意主壓輪受力情況，當(dāng)主壓輪受力超出設(shè)定上下限造成機(jī)器停機(jī)時(shí)，應(yīng)注意剔廢器是否將不合格素片剔除。清理沖模，檢查飼粉器是否充滿粉末，檢查顆粒粒度比例。壓片機(jī)運(yùn)行過程中，應(yīng)經(jīng)常注意素片外觀，如外觀出現(xiàn)污漬，片面有缺角 、不光滑的現(xiàn)象應(yīng)立即停機(jī)，檢查上下沖邊緣有無缺口，沖模內(nèi)表面是否光潔明亮等。為保持片重及片重差異穩(wěn)定，壓片機(jī)的速度應(yīng)逐步慢慢提高。

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