無菌制劑潔凈車間注射用水系統

無菌制劑潔凈車間的注射用水是無菌生產工藝中很為重要、應用很廣泛的一種原料，同時，在設備、包裝材料的清洗過程中，注射用水也會大量使用。注射用水制備工藝流程的選擇需要考慮以下一些因素： 原料水水質、產水水質、設備工藝運行的可靠性、系統微生物污染預防措施和滅菌措施、設備運行及操作人員的專業素質、適應不同原水水質變化的適應能力和可靠性、設備日常維護的方便性、設備的產水回收率、日常的運行維護成本、系統的監控能力。

注射用水是生產注射劑較為關鍵、很基礎的一種原料， 熱原控制尤為關鍵。熱原是導致體溫升高的致熱物質，所以注射用水應嚴格控制熱原的含量，采用蒸餾法制備注射用水的注射水設備主要有單效蒸餾水機、多效蒸餾水機、熱壓式蒸餾水機。蒸餾是通過氣液相變法和分離法來對原料水進行化學和微生物純化的工藝過程，在這個工藝中純化水被蒸發，產生的蒸汽從水中脫離出來，而流到后面去的未蒸發的水溶解了固體、不揮發物質和高分子雜質。在蒸餾過程當中，小分子雜質可能被夾帶在水蒸發后的蒸汽中，所以需要通過一個分離裝置來去除細小的水霧和夾帶的雜質，純化了的蒸汽經冷凝后成為注射用水。

 單效蒸餾水機：主要用于實驗室或科研機構的注射用水制備，通常情況下產量較低。單效蒸餾水機主要由蒸發室、分離室、冷凝器組成。原料水通過蒸發室加熱成蒸汽后，通過分離室進行分離，再進入冷凝器，得到的冷凝水即成為注射用水。由于單效蒸餾只蒸發一次， 加熱蒸汽消耗量較高，能源浪費比較大，所以逐漸被淘汰。

多效蒸餾水機：多效蒸餾水機設備通常由兩個或更多蒸發換熱器、分離裝置、預熱器、兩個冷凝器、閥門、儀表和控制部分等組成。一般多效蒸餾水機有3~8效，每效包括一個蒸發器、一 個分離裝置和一個預熱器。在一個多效蒸餾設備中，經過每效蒸發器產生的二次蒸汽(純蒸汽)都是用于加熱原料水的，并在后面的各效中產生更多的純蒸汽，純蒸汽在加熱蒸發原料水后經過相變冷凝成為注射用水。由于在這個分段蒸發和冷凝過程中，只有第一效蒸發器需要外部熱源加熱，經后面一效產生的純蒸汽和各效產生的注射用水的冷凝是用外部冷卻介質來冷卻的，所以在能源節約方面效果非常明顯，效數越多，節能效果越好。在注射用水產量一定的情況下， 要使蒸汽和冷卻水消耗量降低，就得增加效數，但是效數越多，投資成本越高，所以合理選擇效數是使用方應該考慮的問題。

為了防止系統發生污染，多效蒸餾水機的第一效蒸發器、全部的預熱器和冷凝器均需采用雙管板結構，內管板采用脹接，外管板采用焊接或者內外管板均采用脹接的加工方法。

多效蒸餾水機的工作原理：原料水(純化水)先經過冷凝器(根據設備大小，進一個或兩個冷凝器)的管程后，串聯進入各效預熱器。此時，原料水被含純蒸汽和蒸餾水的汽-液混合物加熱，進入第一效蒸發器，在布水盤的作用下，純化水均勻地從蒸發器的列管內壁流下，在蒸發列管內形成均勻的液膜，同時列管外壁流動的工業蒸汽進行熱交換，迅速蒸發成為蒸汽和部分未蒸發的原料水，在壓力差的作用下向蒸發器下部運動，未蒸發的原料水被壓入下一效蒸發器。 蒸發產生的純蒸汽通過分離裝置后作為下一效的熱能對未蒸發的原料水進行加熱蒸發，純蒸汽冷卻后變成蒸餾水。依次類推，直到后面一效產出的純蒸汽與前面產出蒸餾水一同進入冷凝器，在原料水和冷卻水作用下，成為設定溫度的蒸餾水，經電導率儀在線檢測合格的蒸餾水作為注射用水輸出，不合格的蒸餾水將自動排放。中凈環球凈化可提供無菌車間、潔凈車間的咨詢、規劃、設計、施工、安裝改造等配套服務。

從熱能的綜合利用來看，原料水經過冷凝器和預熱器，把原料水的溫度升到100℃左右， 進入蒸發器后第一效蒸發器產生的蒸汽能用于加熱下一效的原料水，這種熱能的重復利用大大降低了熱能的消耗。多效蒸餾水機的效率取決于加熱蒸汽的壓力和蒸餾水機的效數。工業蒸汽的壓力越大，能夠產出的蒸餾水越多，效數越多則熱能的利用率越高。

在多效蒸餾水中關鍵的技術是氣-液分離技術。蒸餾法對原水中不發揮性的有機物、無機物包括懸浮物、膠體、細菌、熱原等雜質有很好的去除作用。目前，多效蒸餾水機主要的分離技術有重力分離、螺旋分離、導流板撞擊分離等。

S型蒸餾水機：通常是指采用絲網分離的蒸餾水機機型。重力分離是利用液滴本身的重力來實現氣-液分離的方法；原料水從列管中流下時，經過工業蒸汽閃蒸后，純蒸汽和多余的料水直接進入分離器底部，氣流經180℃轉向向上，這使一部分液滴從氣流中分離并沉降下來；上升的氣流經過上端絲網時，速度再次降低，細小的液滴經過絲網的阻擋后再次沉降滴落。

F型蒸餾水機：通常指采用螺旋分離的蒸餾水機機型，可有效實現汽-液分離。熱原具有水溶性，僅存在于水以及蒸汽/水混合液滴中，由于液滴與蒸汽的密度差，在沿著螺旋軌道高速運動時，液滴和蒸汽的離心力存在非常大的差異，從而可以實現汽-液分離。基于螺旋軌道半徑可使離心力產生差異，螺旋分離可分為內螺旋分離和外螺旋分離兩種方式，內螺旋分離方式受其結構限制，離心加速度低于外螺旋分離方式，除沫效率不足，所以一般需增加絲網除沫進行再次分離。絲網除沫器利用慣性碰撞、氣體吸附、截留作用以及靜電吸附等原理來實現分離。外螺旋分離由于螺旋高度足夠，氣流上升時旋轉氣流對液滴產生的離心力非常大，能夠充分將液滴分離出去，達到非常理想的分離效果。

B型蒸餾水機：通常采用導流板撞擊式分離，導流板撞擊式分離是一種分離效果較好的分離技術。 當帶有液滴的氣流通過這種通路時，液滴會和擋板發生碰撞，之后液滴停留在上面，形成大液滴經排液管排出。由于汽-液折返角度不大，雖進行多次折返，但是如果氣流的減速效果不理想時，撞擊力偏小，導致分離效果不一定好， 所以在出汽的末端再經過換向和絲網，能大大提高蒸餾水的品質。

B型蒸餾水機與S型蒸餾水機和F蒸餾水機的區別不僅僅是分離方式不同，蒸發的方向上也有區別：B型蒸餾水機采用下蒸發原理，其蒸發部分在下部，蒸汽是自然上升，而且原料水與工業蒸汽屬于全接觸式(浸沒式)；而S型和F型蒸餾水機采用上蒸發原理，而且蒸發的效果與原料水的布水方式和效果有直接的關系；所以在能源消耗上B型蒸餾水機要優于其他兩種。

無菌制劑潔凈車間注射用水分配系統：注射用水的儲存與分配系統包括儲存單元、分配單元和用點管網單元。一個良好的儲存與分配系統的設計需兼顧法規、系統質量安全、投資和實用性等多方面的綜合考慮，并杜絕設計不足和設計過度的發生。在合理的成本投入下，應采用能大限度降低運行和微生物污染風險的設計特性。系統將符合要求的水連續輸送到使用點的能力可用來衡量系統的設計是否成功，因此選擇哪些設計特性才能以高的投資回報率達到要求的水質標準是制品工程所面臨的挑戰。

儲存與分配系統的正確設計對注射用水系統成功與否至關重要。任何注射用水儲存與分配系統都須達到下列三個目的：保持注射用水水質在藥典要求的范圍之內；將注射用水以符合生產要求的流量、壓力和溫度輸送到各工藝使用點；保證初期投資和運行費用的合理匹配。

注射用水儲存與分配系統的設計形式多種多樣，選擇何種設計形式主要取決于用戶需求與生產要求。注射用水系統分配單元是整個儲存與分配系統中的核心單元。分配系統的主要功能是將符合要求的注射用水輸送到工藝用點，并保證其壓力、流量和溫度符合工藝生產或清洗等需求。分配系統采用流量、壓力、溫度、TOC、電導率、臭氧等在線檢測儀器來進行水質的實時監測和趨勢分析，并通過周期性滅菌的方式來有效控制水中微生物負荷，按照質量檢測的有關要求，整個分配系統的總供與總回管網處還需安裝取樣閥進行水質的取樣分析。

分配系統主要由以下元器件組成：帶變頻控制的輸送泵、換熱器及其加熱或冷卻調節裝置、取樣閥、隔膜閥、316L材質的管道管件、溫度傳感器、壓力傳感器、電導率傳感器與變送器、TOC傳感器及其配套的集成控制系統(含控制柜、I/O模塊、觸摸屏、有紙記錄儀等)。

取樣是注射用水系統進行性能確認的一種關鍵措施， FDA 規定，注射用水取樣量不得小于100mL，以100~ 300mL為宜。為保證取樣的安全性，防止污染，ISPE 推薦采用衛生型專用取樣閥進行純化水和注射用水的離線取樣；取樣閥主要安裝于制水設備出口、分配系統總供、總回管網以及無法隨時拆卸的硬連接使用點處。

注射用水用點管網單元是從制水間分配單元出發，經過所有工藝用水點后回到制水間的分配系統，其主要功能是通過管道將符合藥典要求的制品用水輸送到各使用點。用點管網單元主要由以下元器件組成：取樣閥、隔膜閥、管道管件、支架與輔材、保溫材料等。對于注射用水系統，還包含冷用點降溫模塊。用點管網單元的管道管件主要由管道、彎頭、三通、U型彎、變徑、卡箍、卡盤和墊圈組成。

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